”Coronaviruset kommer att fortsätta att överraska 2021”

Nu har vi firat en annorlunda jul- och nyårshelg. Hoppas att ni fick lite tid med era närmaste om än i små grupperingar. Nyhetsmedia har under helgerna rapporterat om smittsamma virusvarianter från Storbritannien som snabbt sprids över världen och hur stor påverkan superspridare har för den fortsatta utvecklingen. Tänk om man kunde känna igen och snabbt vaccinera hela den gruppen. Men det går tyvärr inte varför vi får se oss alla som presumtiva superspridare.

Fler mutationer

Man kan undra vad som gör den nya stammen från Storbritannien, kallad B.1.1.7 (VUI202012/01), så mycket mer smittsam. Tydligen är det en liten genetisk förändring (20 mutationer) som gör att virus fastnar lättare på våra cellytor, en ”förbättring” av Spike-proteinet. Nu ska man vara medveten om att SARS-CoV-2 redan har muterat över 10 000 gånger, vilket är lite jämfört med hur ofta ett vanligt influensavirus ändra sin genetiska kod. Utan att ha det slutgiltiga svaret verkar det som om individer som smittats av den nya engelska varianten har en större mängd virus i sig och, det vet vi sedan tidigare, detta är kopplat till en större risk att smitta andra. Medveten om den stora osäkerheten så tror jag att vi kan förvänta oss flera alternativa förklaringar framöver.

Vi kommer att få fler mutationer då virus har en stark överlevnadsdrift och varje nivå av ökad flockimmunitet samt introduktion av vacciner kommer att trigga till nya mutationer. Det följer helt enkelt Darwins teori om ”survival of the fittest”. Även tidigare stammar har bedömts vara mer smittsamma än ursprungsviruset från Wuhan. Nu håller vi tummarna för att denna variant inte innebära allvarligare symtom och att godkända vacciner är effektiva.

Rubriker har även N439K fått. En muterad stam som först upptäcktes i Rumänien och som därefter spritts i Europa, bland annat till Danmark där man sett 1 600 fall orsakade av detta virus. Man har rest farhågor om att denna variant inte kommer var lika känslig för befintliga vaccin. Samma oro har kopplats till en ny muterad stam i Sydafrika. Men då man samtidigt säger att mutationerna inte verkar ge allvarligare sjukdomsutveckling är det kanske detta som vi hoppats på, en utveckling mot ett ofarligt förkylningsvirus.

Oförutsägbar utveckling

Det enda vi vet säkert är ”att vi inte vet” och det har även Anders Tegnell uttryckt i en intervju publicerad på julafton. Med erfarenheter från året som gått säger han: ”De flesta prognoser har visat sig vara felaktiga och coronaviruset fortsätter att överraska oss. Därför är det svårt, för att inte säga omöjligt, att förutspå utvecklingen under 2021.”

Om man betänker att WHO den 14 januari 2020 gick ut med ett uttalande baserat på kinesiska uppgifter om att det är osannolikt att SARS-CoV-2 kan smitta mellan olika individer, förstår man hur svårt det är förutse vad som faktiskt kommer att hända i framtiden.

Lika svårt är det att veta vad som gör skillnad då koppling mellan åtgärd och utfall fortsätter att förbrylla. Efter jul- och nyårshelgerna med allt strängare nedstängningar rapporterade Tyskland att december varit den hittills dödligaste månaden i landet under pandemin. Norge har på grund av fortsatt spridning meddelat att nu får befolkningen acceptera att det sociala livet får ta en paus. Frankrike förlänger pågående restriktioner liksom Italien. Grekland gör ytterligare inskränkningar i vad som är tillåtet och i Storbritannien införs lika omfattande nedstängningar som i våras. Japan funderar på att införa undantagstillstånd i Tokyo på grund av snabbt ökad spridning och i Sverige ser vi en allt mer ansträngd situation inom sjukvården. Vi har också svårt att testa alla som vill då vi sedan länge har en brist på bioanalytiker som ska ansvara för testverksamheten. Verkar inte finnas ett slut på allt som inte blir som vi vill.

Behandlingsforskning

Ivermectin, ett godkänt läkemedel för behandling av parasitsjukdomar, har blivit allt mer intressant som en möjlig behandling av covid-19. Produkten har funnits i över 30 år och är känd för att vara säker och utan allvarliga biverkningar. Tidigare har man i laboratorier kunnat konstatera en hämmande effekt på SARS-CoV-2, men även mot Zika, ett annat RNA-virus. Effekten anses bero på en hämning av virusets IMPalfa/beta1, vilket i sin tur hämmar förmågan till virusreplikering. I en mindre publicerad randomiserad, placebokontrollerad studie fann man att efter 5 dagars behandling försvann virus 4 dagar snabbare än i kontrollgruppen. Ett antal mindre studier har under året redovisat liknande utfall och nu väntar forskarna på en större randomiserad studie för att kunna fastslå att det som man hittills sett även håller i en kritisk utvärdering.

En metaanalys genomförd för WHO av universitetet i Liverpool visar på en minskning av dödligheten i covid-19 på 85 procent vid användning av Ivermectin på sjukhus. Resultat från ytterligare studier förväntas komma i början av året. Låter onekligen mycket lovande men effekten vid användning tidigt i sjukdomsförloppet har ännu inte fastställts.

Spermidine, ett läkemedel som ”tvättar” immuncellerna från skräp kan ha en positiv effekt för att öka effekten av vacciner hos äldre. Ämnet finns även naturligt i cellernas ribosomer (cellens fabrik för proteintillverkning) och synkroniserar ett stort antal biologiska processer. Tvättningen, som kallas för autofagi, är väl utvecklad hos yngre men blir sämre ju äldre man blir och ger då en försämrad effekt av framför allt T-cellerna. Nu har man i prekliniska tester sett god effekt mot andra virusarter och att spermidine kan vara en möjlig förstärkare vid vaccination varför större studier på äldre ska påbörjas i vår.

Vaccinforskning

Samtidigt som det pågår ett stort antal vaccinstudier i olika faser undersöker man alternativa angreppspunkter för ett nytt vaccin. De flesta vaccinerna vill komma åt Spike-proteinet, men det finns andra proteiner på cellytan att utforska. Eftersom vi idag tar fram vacciner som riktar sig mot ett specifikt protein, det som lättast får antikroppar att fästa, finns det möjligheter att vacciner som riktar sig mot andra proteiner kan bli ett viktigt alternativ. Dels för att de kan vara mer effektiva, sätta sig på proteiner som virus inte muterat ännu och för att de kan ha en additiv effekt i en mixad vaccinstrategi där man kombinerar med ett Spike-vaccin. Det kan även var så att man bör rikta in sig på andra delar av Spike-proteiner för att få bättre effekt och framför allt ett immunsvar som står sig över flera år. Tankar kring detta har redovisats i den medicinska tidskriften Microbiology and Molecular Biology Review av professor emeritus Gunnar Lindahl från Lunds universitet.

Lärdomar från den snabba vaccinutvecklingen

Nu hoppas många att framtida vacciner mot andra farsoter ska kunna utvecklas lika snabbt som de som blivit godkända mot covid-19. Men är det verkligen möjligt? Ofta tar det drygt 10 år att utveckla nya vacciner och alltför många gånger har vi misslyckats. Trettio års vaccinforskning för att få fram ett skydd mot HIV har ännu inte varit framgångsrikt och det tidigare rekordet på snabb utveckling lär vara vaccinet mot påssjuka som togs fram på 4 år under 1960-talet.

Erfarenheter från året visar att med ett tydligt behov, tillräckliga resurser och utnyttjande av den senaste teknologin går det att göra genombrott. Men det kommer inte alltid vara lika lätt. Mikroorganismens specifika egenskaper är viktig liksom att vi denna gång snabbt fick detaljer om SARS-CoV-2:s genom.

Vi ska vara medvetna om att vi inte började från ruta ett när arbetet med att utveckla ett covid19-vaccin startade. Under en längre tid har det pågått forskning kring coronavirus med koppling till SARS (Svår Akut Respiratoriskt Syndrom) och MERS (Mellanöstern Respiratoriskt Syndrom) och arbetet med att ta fram ett mRNA-vaccin hade kommit en bit på väg. DNA-baserade vacciner har det forskats på under nästan 25 år och även när det gäller mRNA-baserade vacciner (Pfizer/BioNTec och Moderna) har forskningen pågått sedan länge.

Även AstraZenecas och universitetet i Oxfords vaccinforskare kunde ta del av den tidigare forskningen kring hur man för in genetiskt material via en vektor och vilken variant som är bäst. Inom genforskning har man sedan en tid använt tömda adenovirus vilket det fanns god kunskap om. Att det samtidigt fanns en garanterad finansiering gjorde att man ”vågade” starta parallella studier med många försökspersoner, vilket sparade in år av succesiva sekventiella studier. Slutligen var det relativt lätt att nå de resultat som krävdes för att kunna lämna en ansökan till regulatoriska myndigheter då smittan spred sig snabbt och en eventuell effekt tidigt kunde dokumenteras.

Risken att utveckla biverkningar från vaccinerna har det talats mycket om och det har gjort att många känt sig tveksamma. Nu kommer lugnande data från USA som efter att ha vaccinerat nästan 2 miljoner endast kunnat dokumentera drygt 300 som har redovisat lättare och förväntade biverkningar, 4 har behövt en kortare sjukhusvård och ingen har dött. Känns mycket tryggt i dagsläget att ställa sig i kön för vaccination.

Vaccinationsutmaningar

USA verkar ha svårt att få till sitt vaccinationsprogram då infrastrukturen i de olika staterna inte är optimal och i Frankrike är tveksamhet till vacciner stor och man har knappt kommit igång trots en befintlig struktur. Storbritannien har meddelat att de planerar att ge alla en första injektion av vad som finns till hands och sedan ge en andra spruta senare än det som rekommenderats och med det vaccin som då finns tillgängligt. Något som från medicinskt håll blivit ifrågasatt eftersom det blir vad vi kallar ”off label” och förfarandet har inte testats och dokumenterats. Pfizer har protesterat och påpekar att deras vaccin behöver en andra injektion av samma sort efter 21 dagar för att vara säkert och effektivt.

Medan vi följer hur snabbt vacciner kommer till Sverige och distribueras över regionerna konstateras att 25 procent av världens befolkning inte kommer att få del av vaccin under det närmaste året. Detta delvis beroende på logistiska utmaningar, svårigheter att transportera och förvara vaccin i de temperaturer som krävs men även eftersom 14 procent av världen redan har köpt upp över 50 procent av befintlig och planerad vaccinproduktion under 2021. Men då har man inte räknat in all den vaccinutveckling och produktion som sker i Ryssland, Kina och Indien, varför situationen sannolikt är mera hoppfull

Symtomskillnader

Sedan tidigare vet vi att barn smittas i lägre grad och att de oftast får väldigt lite av de symtom som dominerar hos medelålders individer, det vill säga feber, torrhosta samt lukt- och smakförändringar. Hos gruppen äldre ser symtombilden lite annorlunda ut och något man ska vara observant på är plötslig och onormal trötthet, ont i magen och diarréer. Då gamla kan ha mer otypiska besvär ska man därför vara liberal med testning när de mår sämre. De allra äldsta har inte sällan som enda symtom förvirring, något som är vanligt även vid andra infektioner i den åldersgruppen.

Avloppstitrar testas som smittspårningsmetod

Vi har under året fått rapporter om virustitrar i avloppsvatten och att det skulle kunna vara en tidig indikator på ökande smitta i samhället. Nu har man tagit till sig detta i USA och ett antal högskolor och universitet gör mätningar två gånger i veckan för att tidigt avslöja spridning på campus. Flera stater har också infört metoden i utpekade områden med hög risk. Nu är detta inget helt nytt utan man har även tidigare testat på ett liknande sätt för polio och koleraspridning men även för att kunna följa upp användningen av heroin och andra opioder. I Stockholm upptäckte man under 2020 ett läckage av silver i avloppsvattnet och kunde följa det till en specifik vattenbrunn i Vasastaden.

Det återstår att bättre förstå hur vi ska hantera resultaten. Om man får ökade mängder av coronavirus i avloppsvattnet från 300 000 invånare vet man ännu inte vad det betyder och hur många som då förväntas vara smittade. Forskning pågår och i framtiden kan detta bli ett sätt att tidigt upptäcka ett virusutbrott och i bästa fall kunna mota ”Olle vid grind”.

Flockimmunitet

Begreppet flockimmunitet har diskuterats livligt under året som gått. Av många efterlängtad som en möjlighet till minskad smittspridning samtidigt som andra har ifrågasatt begreppet och varnat för att en snabb spridning skapar bekymmer och riskerar ge fler dödsfall samt att man inte kan garantera ett snabbare slut på pandemin.

Begreppet flockimmunitet har funnits länge och beskrevs i början av förra seklet med koppling till veterinärmedicin. I en artikel från 1920 fastslås att om man inte förde in osmittade djur i en smittad flock skulle infektioner successivt dö ut. Tre år senare beskrevs detta med begreppet flockimmunitet (herd immunity). Under de kommande decennierna dyker begreppet allt oftare upp inom humanmedicin för att beskriva förutsättningarna för infektionsspridning och under 1950–70 talet med stark koppling till vaccinering. Frågan har under pågående pandemi blivit än mer diskuterad och olika läger har uppstått, de som tror på begreppet och de som ifrågasätter möjligheten. WHO har till och med ändrat sin definition av flockimmunitet från något som kan uppstår i en smittspridningssituation till något som endast uppstår efter en väl genomförd vaccinering i samhället.

Det dilemma som vi har befunnit oss i beskrevs väl av folkhälsoexperten Raj Bhopal från Storbritannien som konstaterade att vi befinner oss i ”zugzwang”, en position i schack där varje förflyttning är ofördelaktig och varje alternativ måste övervägas oavsett hur obehaglig den är. Han föreslår också att man inför begreppet befolkningsimmunitet för att få bort kopplingen till djur.

Med den påbörjade globala utrullningen av breda vaccinationsprogram har vi ett unikt tillfälle att successivt följa fortsatt spridning och koppla en eventuell nedgång till procent av befolkningen som vaccinerats. Matti Sällberg, professor på KI, har nämnt att när 70 procent av befolkningen har vaccinerats, kan vi tillsammans med alla som har naturliga antikroppar efter genomgången sjukdom, ha uppnått flockimmunitet. Hoppas att siffran stämmer denna gång.

Asymtomatisk smittspridning

Företeelsen att man utan symtom kan vara SARS-CoV-2-infekterad och därmed kan smitta andra utan att var medveten om det, har diskuterats livligt. För att reda ut detta har man i Storbritannien startat projektet ”Operation Moonshot”. I tidigare studier har man haft svårt att urskilja de som har symtom som är väldigt vaga (subkliniska), de som efter provtagning utvecklar symtom några dagar senare (presymtomatiska) och de som fått ett falskt positivt testsvar. Tidigare uppskattningar på 80 procent asymtomatiska har fått justeras ordentligt då femtio procent av de som tidigare fick benämningen asymtomatiska utvecklade symtom närmaste dagarna efter provtagningen och idag tror man att andelen sant asymtomatiska rör sig om cirka 20 procent.

Mycket talar för att symtomatisk och presymtomatisk smittspridning dominerar men det är fortfarande oklart i vilken utsträckning de utan symtom smittar andra. Att man kan sprida infektion dagarna innan symtomdebut anses var fastställt även om vi i dagsläget inte har en bra testmetod för att rutinmässigt mäta ”smittsamhet” utan vi får hålla oss till PCR-testerna som påvisar förekomst av RNA-rester i provet. Det är en metod med stor osäkerhet och i en nyligen publicerad studie kunde man konstatera att trots positivt PCR-test 9 dagar efter symtomdebut kunde man inte odla fram virus. Detta gör att positivt PCR-test inte säkert betyder att man fortfarande kan smitta andra.

Smittöverföringen vid kontakt har i studier visat sig vara mellan 3 och 25 gånger lägre hos asymtomatiska och då den mest smittsamma situationen är att utsättas för en hostattack, förstår man att de utan besvär borde smitta i mindre grad. Rekommendationerna i England är idag att testa individer med symtom då det har större värde för att minska risken för smittspridning i samhället och pågående stora breda testningar inom universitet, skolor och samhällen föreslås stoppas för tillfället.

Jämförelser med spanska sjukan

Under hela förra året jämfördes pågående pandemi med spanska sjukan som florerade 1918–19. Även om den var en influensaviruspandemi har den många likheter med vad vi ser idag. Inte minst då vi nu ser svarta rubriker som talar om en tredje våg. Spridningsmönstret, kopplingen till trångboddhet och säsongsvariationen känner vi igen från den pandemin och dödligheten var även då kopplad till lungkomplikationer. Till skillnad från idag drabbades då framför allt unga medan de äldre upplevdes vara skyddade, sannolikt av antikroppar från en influensaepidemi 20 år tidigare. Även under spanska sjukan fylldes tidningarna med berättelser om en sviktande sjukvård och tilltagande brist på läkare och sjuksköterskor. Åtgärder för att minska på smittspridning var då i stort sett samma som idag med rekommendationer att tvätta händerna, undvika trängsel samtidigt som skolor och offentliga inrättningar stängdes ner, även då följda av protester. Intressant är att även under ”spanskan” genomförde man olika åtgärder i de nordiska länderna, men även inom landet, utan att man såg någon tydlig skillnad i fortsatt smittspridning. Men vi ska veta att om covid-19 hade varit lika smittsam som ”spanskan” hade vi haft upp till 400 miljoner döda i världen, framför allt ungdomar mellan 15 - 25 år. Något vi tur nog inte har idag.

Under spanska sjukan, i likhet med idag, insåg man att trångboddhet var ett bekymmer och idag har man startat ett svenskt forskningsprojekt som ska följa upp hur detta påverkar risken för smittspridning. Man har noterat att hur vi bor skiljer sig åt mellan de nordiska länderna. I Sverige är 15,6 procent av befolkningen trångbodda enligt officiell definition medan motsvarande siffra för Norge är 6,1 procent, Finland 7,7 och Danmark 10 procent. Har vi kanske här en av flera förklaringar till de skillnader som vi sett under det gångna året?

Med förhoppningar om att utrullningen av vaccinationsprogrammet fortgår utan större avbrott önskar jag er en god fortsättning på 2021, året som ska sätta punkt för pandemin och återskapa det liv som vi alla längtar efter.

Johan Brun är knuten till Lif som Medicinsk rådgivare. Han är läkare med 20 års erfarenhet från den forskande läkemedelsbranschen. Han har sedan pandemiutbrottet i våras följt forskningen och litteraturen om corona och covid-19 och uppdaterar för Lifs räkning kunskapsläget i veckovisa krönikor.

Mer fakta

Lifs översikt som beskriver vaccinläget

Lifs översikt av läkemedel och substanser som testas mot covid-19.