"Minskad dödlighet i covid-19 men fler långtidssjuka"

Det fortsätter att vara svårt att tolka all information som dagligen presenteras i media. Vi ser en okontrollerad ökning av SARS-CoV-2-smittade i Europa, inte minst i Italien som nu stänger ner igen och tar till drastiska metoder för att kontrollera fortsatt spridning. Italien var tidigt drabbade i våras och hade under en period svårt ansträngda sjukhus och många dödsfall. Men är situationen densamma nu? Nyligen redovisade data från Italien visade att 71 procent av alla ”fall” hade inga eller obetydliga symtom, mindre än 1 procent var kritiskt sjuka och att man testar 5 gånger fler än under våren. Nu verkar tyvärr den bilden snabbt ändra sig. Italien rapporterar just nu 20 000 nya coronafall och 200 dödsfall per dag. Vi ser en liknande ökning men inte i samma utsträckning i Sverige – allt fler testade och därmed fler positiva utfall men de flesta utan eller med obetydliga besvär. Fortfarande har vi mycket låg dödlighet och ökningen av sjukhusinläggningar är framförallt kopplade till 4 - 5 regioner av 21. Jämfört med Tyskland och Belgien som under senaste veckan rapporterat 1400 nya fall per 100 000 invånare talar våra 147 fall för att vi fortfarande har en mycket bättre situation. Trist, det verkar dröja innan pandemin blir den snälla säsongsinfluensa som vi hoppats så länge på.

Sjukhusvårdade avlider allt mer sällan

Två publicerade studier visar att risken att dö på sjukhus på grund av covid-19 har minskat betydligt och det gäller alla åldersgrupper, inklusive de allra äldsta med eller utan komplicerande sjukdomar. Amerikanska data visade på en minskning av mortalitet med 18 procent. I början av pandemin var risken att dö i samband med sjukhusvård 25,6 procent, numera endast 7,6 procent. Fortfarande dör alldeles för många men det är en påtaglig förbättring. Samtidigt ska man var medveten om att patienter som vårdas idag tenderar att vara yngre, ha färre underliggande och komplicerande sjukdomar samt vara mindre sköra i sitt allmäntillstånd. Man kan misstänka att det skulle kunna förklara den förbättrade situationen. Men efter att ha kritiskt värderat 5 000 patienter fann de amerikanska forskarna att dessa förbättrade resultat även gällde äldre och svaga patienter. En liknande studie har genomförts i Storbritannien, denna gång på 21 000 patienter, och de fick exakt samma resultat. En rimlig förklaring kan vara att läkarna idag har en mycket bättre kunskap och bättre rutiner för att ta hand om och behandla svårt sjuka covid-19-patienter.

Långtidssjuka med covid-19 en växande grupp

Vi blir alltmer medvetna om att covid-19 inte bara handlar om majoriteten av infekterade som får inga eller vaga besvär som går över på en vecka eller den grupp patienter som blir svårt drabbade och hamnar på sjukhus. En växande grupp är personer som inte har varit så sjuka att de behövt sjukhusvård men däremot har besvär som kvarstår i månader. Uppföljning via appen ”COVID Symptom Study” har visat att nästan 1 av 20 som deltar i studien uppger besvär som varat i mer än 2 månader. Forskarna har också kunnat påvisa vilka besvär som ökar risken för en förlängd sjukdomsbild. Ju fler olika symtom en patient upplever under första veckan, tillsammans med övervikt, kvinnligt kön och hög ålder, desto större risk finns för en utveckling av långvariga besvär.

Kvinnor i åldern 50 - 60 år med covid-19 har en tydligt ökad risk att utveckla långdragna besvär, dubbelt så stor jämfört med män i samma ålder. Hög ålder är oavsett allt annat en oberoende riskfaktor för både män och kvinnor. Tjugotvå procent av patienter över 70 år riskerar ett långdraget förlopp men endast 10 procent i åldersspannet 18 – 49 år.

Omräknat till ett brittiskt perspektiv skulle det betyda att 14,5 procent av alla infekterade individer riskerar ha besvär i 4 veckor, 5 procent i 8 veckor och dryga 2 procent i 3 månader eller längre. Beräkningar från Sverige visar att cirka 25 000 covid-19-drabbade har kvarstående besvär i över 2 månader.

SARS-CoV-2-infekterade med långdragna sjukdomsperioder har ofta en av två olika symtombilder. Den ena gruppen uppger luftvägsbesvär med hosta, andningspåverkan, huvudvärk och allmän trötthet. Den andra gruppen har mer diffusa besvär med symtom från både hjärnan, hjärtat och magtarmkanalen.

Forskare från Umeå universitet försöker förstå vad som orsakar dessa långdragna besvär och följer patienter med relativt lindriga symtom av lukt- och smakförlust, lättare muskelvärk och allmän trötthet. Arbetet, som är samlat i studien Covum, söker efter en biomarkör som tidigt kan identifiera de med risk för att bättre förstå varför och samtidigt kunna föreslå en behandling.

Antikroppar och nya prognostiska markörer

Vi har under hela pandemin kunnat följa utvecklingen av kunskapsläget kring antikroppar och andra immunologiska försvarsmekanismer. Bilden är komplex men vi blir allt mer införstådda med att immunglobuliner bara är en del av vårt infektionsförsvar. Samtidigt har det kommit resultat från undersökningar i olika länder när det gäller i vilken utsträckning vi börjar nå flockimmunitet. Senast visar en rapport från Sahlgrenska Akademin att samtliga som genomgått en covid-19 infektion utvecklar antikroppar bara man mäter tillräckligt noggrant. De med svårare besvär fick starkare antikroppssvar och för samtliga gällde att antikropparna fanns kvar vid testning efter 3 månader. Det låter hoppfullt och visar att när man inte hittar antikroppar i en standardtestning betyder det inte att man saknar ett immunologiskt försvar.

På ett liknande sätt som i Västra Götaland rapporterar man från Mount Sinai Health System i New York att av de drygt 30 000 individerna med positiva tester och milda till moderata symtom av covid-19 fick nästan alla neutraliserande antikroppar och dessa kvarstod oförändrade i minst 5 månader.

En annorlunda situation rapporteras från Storbritannien. De redovisar data på att antikroppar mot SARS-CoV-2 minskar i samhället, tvärtemot vad man förväntat sig och önskat för att kunna uppnå flockimmunitet. I React-2 studien följer man förekomsten av antikroppar över tid i en slumpmässigt utvald del av befolkningen. Första resultaten baserade på 100 000 individer presenterades i augusti och visade att cirka 6 procent av befolkningen hade antikroppar men med risk att det var ett något lågt värde beroende på testmetoden. I senaste materialet från september fann man endast 4,4 procent positiva, en anmärkningsvärd minskning. Även om man kan förvänta sig en långsam minskning av antikroppar hos den enskilda individen borde den ökade smittspridningen i samhället kompenserar för detta. Ansvariga forskare har kommenterat att så länge 95 procent av befolkningen kan bli smittade är vi väldigt långt från en flockimmunitet och måste fortsätta förhålla oss till myndigheternas råd om hygien och distansering. Resultaten, att de flesta i samhället fortfarande är utan ett effektivt antikroppsskydd mot SARS-Cov-2, kan förklara varför vi inte ser en minskad spridning. I diskussioner kring resultaten spekulerar man i huruvida minskningen av antikroppar kommer gälla vacciner eller om immuniteten de skapar kan vara längre.

GDF-15 kan prognosticera sjukdomsförloppet

Norska forskare har upptäckt en blodprovsmarkör som tidigt visar vilka som riskerar att utveckla ett allvarligt sjukdomsförlopp. Ämnet heter GDF-15 (Growth Differentiation Factor-15). Provet är enkelt att analysera och hälso- och sjukvården kan redan på akuten identifiera patienter med ökad risk. GDF-15 finns i vanliga fall i mycket låga nivåer men ökar vid organskada och verkar sannolikt som en inflammationsreglerare med påverkan på cellreparation och celldelning. GDF-15 och ökar även vid cancer och hjärtsjukdom. En markör för att bättre förstå vilka som behöver intensivvård och de som sannolikt kommer att klara sig på en vanlig vårdavdelning.

Neuropilin-1 ger ökad smittsamhet

Vi har hittills beskrivit ACE II-receptorn på cellytan som en landningsplats och ingången för SARS-CoV-2. Nu har forskning visat att coronavirus även har en kompletterande stödfunktion, Neuropilin-1, för att säkra fortsatt effektiv smittspridning. Kunskap kring detta har tagits fram i ett vetenskapligt samarbete mellan 30 forskare från Tyskland, Finland, Estland och Australien. Forskningen triggades av att man inte kunde förklara hur en tidigare variant, SARS-CoV, endast gav ett litet begränsat utbrott 2003, medan SARS-CoV-2 snabbt ledde till en pandemi. Detta trots att båda har samma härstamning och använder sig av ACE II-receptorn som ingång till cellen. När man fick genomet på det nu aktuella coronaviruset fann man en ny del på Spike-proteinet som liknade vad man tidigare sett hos svårt smittsamma sjukdomar som HIV och Ebola.

Vad man tror idag är att för att ytterligare öka smittsamheten utnyttjar coronavirus neuropilin-1 för att snabbt hitta och leda fram virus till ACE II-receptorn som fortfarande är ingången till cellen. Nu görs studier för att testa om neuropilin-1-hämmare (antikroppar) kan vara en effektiv framtida behandlingsmöjlighet. Tidiga resultat ger förhoppningar men mycket återstår att dokumentera.

T-celler som behandling

T-celler har på senare tid beskrivits som en viktig del av vårt immunförsvar mot infektioner och inte minst mot coronavirus. Då man inte har kunnat visa övertygande effekt av att ge covid-19-patienter antikroppar från tidigare infekterade patienter, testar man nu istället att ge T-celler från patienter som donerat konvalescentblod. Dessa T-celler är redan programmerade att attackera SARS-CoV-2 och riktar sig mot ett specifikt membranprotein, till skillnad från flertalet vacciner, och kan bli en kompletterande behandlingsmöjlighet till svårt sjuka patienter.

Studier från ett barnsjukhus i USA har visat lovande resultat hos barn med nedsatt immunförsvar på grund av cancer eller som blivit organtransplanerade. Många av dessa barn behöver mediciner som riskerar att bli sent insatta under pågående covid-19, varför en stödjande T-cellsbehandling skulle öka förutsättningarna för annan livsviktig terapi.

Mutationer – vi lär oss allt mer

Ända sedan SARS-CoV-2 startade sin resa från marknadsplatsen i Wuhan i Kina och därefter spred sig över världen, har viruset gjort vad som krävs för att vara framgångsrikt. I ett projekt har studenter från en högskola i USA följt virusets genom från det första som presenterades i januari till dags dato. Man har idag drygt 16 000 genom i sin databas. De har kunnat se att mutationsfrekvensen är hög i vissa regioner medan i andra verkar viruset vara mer stabilt. Trots att SARS-CoV-2 ständigt ändrar sig behåller det sina viktigaste egenskaper intakta, för att säkerställa en effektiv smittspridning. De ständiga förändringarna av genomet är viktiga att följa då de kan få konsekvenser för utvecklingen av nya behandlingar och än mer för nästa generation vacciner. Proteiner på cellytan som vacciner riktar sig mot kan via mutationer veckas in och hamna inuti cellen och inte längre vara ett möjligt mål för vaccinantikroppar.

Ett exempel på detta är att under en månad i våras muterade viruset sitt spike-protein på en aminosyra, plats 614, och den mutationen tog helt över fortsatt spridning. Mutationen på plats 614 anses var förklaringen till den ökade spridningen som vi sett den senaste tiden. Därefter verkar området ha stabiliserats. Ett annat område som verkar vara stabilt och skyddat från succesiva förändringar är basparen i RNA-molekylen som ger information om ett polymeras som styr replikeringen av virusets RNA och ett annat protein som kontrolläser de nya RNA-strängarna. Områden som däremot muterar allt livligare och som kan få konsekvenser för den närmaste framtiden är informationen för ett protein som packar virusets RNA efter inträdet i cellen och ett annat protein som gör små hål i cellväggen för att underlätta för nya virus att ge sig ut igen. Dessa två funktioner motverkar vårt eget infektionsförsvar, framför allt det som beta-interferon står för, och kan delvis förklara varför somliga utvecklar ett okontrollerat immunsvar – cytokinstormen.

Det ser ut som att vi får fortsätta leva med vår objudne gäst, både i vår närmaste omgivning och tyvärr även ibland inuti våra egna celler. Ingen ovanlig situation när det gäller vanliga förkylningsvirus, inklusive ett antal tidigare coronavirus. Vi får hoppas att våra kroppar hittar ett bra sätt att hantera även detta virus och sluta överreagera genom cytokinstormar. Det är kanske är först när vi når denna balans som pandemin kan byta namn och bli till en snäll säsongsförkylning.

Johan Brun är senior medicinsk rådgivare på Lif och läkare med 20 års erfarenhet från den forskande läkemedelsbranschen.

Läs mer om pågående forskning kring läkemedel och vacciner mot covid-19 i Lifs forskningsöversikt.