”Mer forskning behövs – men kvaliteten måste höjas.”

Överdödlighet – vad vet vi?

Hur många var det egentligen som dog av covid-19 förra året, det vill säga hur många dog på grund av ett verifierat virus i kroppen eller ”bara” med ett? Vi får nya uppgifter varje vecka och de är inte alltid samstämmiga. Det skedde drygt 8 000 dödsfall som tillskrevs en koppling till SARS-Co-2 under 2020, men den faktiska kausaliteten är inte alltid lika självklar. Personer med positiv virusodling de senaste 30 dagarna innan dödsfallet fick ett samband registrerat, detta oavsett om de dog i en olycka eller av annan sjukdom som huvudsaklig orsak.

Ett sätt att hantera denna osäkerhet är att uppskatta årets överdödlighet utifrån tidigare år. Den siffran innehåller svagheten att man inte vet hur många som ”borde” ha dött under året. Det årliga förväntade dödstalet i Sverige på cirka 90 000 är väldigt beroende av det årets influensaepidemi och förstås den ständigt ökande folkmängden.

Tolkningen av årets överdödlighet blir inte enklare när vi i veckan fick uppgifter om att alla som tillskrivits en död kopplad till covid-19 kanske inte borde klassats så. I Stockholm verkar det som att 8 procent inte borde fått denna koppling, att 70 procent hade samtidig coronainfektion som en av flera bidragande orsaker till dödsfall och endast 17 procent hade SARS-CoV-2 som den direkta orsaken till att individen dog. Detta verkar inte vara ett stockholmsfenomen då man fått mycket liknande fördelning i uppföljningar från Östergötland och Kronoberg.

Om vi är överens om att det har dött alldeles för många i sviterna av covid-19 kan det ändå vara av intresse att 1993, då vi hade en svår influensaepidemi, dog 1,1 procent av Sveriges befolkning och 2020 dog 0,9 procent. Men inte heller det är jämförbara siffror då vi förväntas dö i högre ålder idag. En förlängd livslängd som framför allt beror på bättre medicinsk behandling av bland annat hjärtsjukdomar och cancer. Vill man ta ett ännu längre historiskt perspektiv dog 5,3 procent av Sveriges befolkning 1773 på grund av missväxt och dysenteri, vilket fortfarande är den högsta registrerade dödlighetssiffran för ett år. Jag är övertygad om att det kommer att räknas mycket på detta framöver.

Lungförsvaret kan stärkas

Forskare från Sanford Burnham Presbys Medical Discovery Institute i USA har kunnat identifiera den mekanism (MDA-5) i lungorna som ”kollar upp” om det kommer in ett virus och därefter signalerar till immunförsvaret att sätta fart. Efter att ha noterat ett virus sänds signaler för produktion av interferon, första linjens försvar. MD-5 är en receptor i lungvävnaden som upptäcker när virus RNA dyker upp i vävnaden för att starta sin replikering. SARS-CoV-2 har tyvärr förmågan att bryta MD-5:s funktion. Därmed försämras det medfödda akuta infektionsförsvaret och virus får tid att börja sin tillverkning av nya virus. Nu försöker forskarna ta fram ett vaccin med ett adjuvans (hjälpmedel) som förstärker MD-5-aktiviteten.

D-vitaminer – igen

I tidigare krönikor har jag tagit upp D-vitamin som en möjlig förstärkare av det immunologiska infektionsförsvaret och den negativa kopplingen till vitaminbrist. Att D-vitamin är viktig i immunologiska processer och har en koppling till ACE-2-receptorfunktionen har man vetat sedan en tid. För närvarande pågår cirka 30 studier som försöker utvärdera värdet av D-vitamintillskott och i Storbritannien förordar man ett tillskott baserat på befintlig kunskap. I en artikel i Läkartidningen rekommenderas D-vitamin i ofarliga doser (1 000 – 2 000 IE/dygn) till framför allt individer med mörk hudfärg, överviktiga, äldre och till dem med övriga kända risker. Fortsättning följer men fram till dess kan detta var en rimlig strategi.

Nästa generation vacciner – kan de dokumenteras?

Nu har vi snart tre väldokumenterade vacciner godkända och ytterligare några står på kö. Men med 63 vacciner i klinisk pipeline har frågan dykt upp om och hur dessa framöver ska kunna genomgå klinisk testning. De vacciner vi godkänner nu har visat på skyddande effekt i jämförelse med placebo men när stora delar av världens befolkning har haft en infektion eller blivit vaccinerade kommer det att bli svårt att få fram tillräckligt många försökspersoner till nya studier. Dessutom är nog önskan att vara med i en studie, om man har 50 procentig risk att få placebo och det finns extremt effektiva alternativ, inte lika stor. Slutligen kommer pandemin och smittspridningen förändra sin natur över tid vilket gör kommande vacciner svåra att jämföra med de som vi har idag.

I den bästa av världar kommer nästa generation vacciner både kunna vara billigare, effektivare, lättare att administrera och med mindre biverkningar. Det vore synd om de inte skulle få en chans. Scott Halperin, chef för Canadian Centre for Vaccinology vid Dalhousie Universitetet i Halifax, har redan noterat att det blir allt svårare att rekrytera försökspersoner och att randomisering till placebo när det finns effektiva behandlingar inte kan anses etiskt försvarbart.

I försök att hantera denna utmaning ser man nu över alternativa studiedesigner. Ett alternativ är att inte ha en 50 procentig fördelning till behandlingar utan ge 2 eller 3 av försökspersonerna aktivt vaccin och 1 placebo. Mer vanligt, och något som Sanofi och GlaxoSmithKline planerar, är att designa en studie som visar att deras vaccin är ”lika bra” som de mest effektiva. En tuff utmaning som tyvärr förutsätter ännu större studiepopulationer, vilket alltså inte blir så lätt i framtiden. En lösning kan bli att utvärdera vacciner baserat på biomarkörer, i vilken utsträckning de initierar antikroppsbildning och T-cellssvar. Det kommer fungera den dag vi känner oss trygga med att dessa är valida surrogatvariabler för skydd mot covid-19.

Slutligen har vi det som kallas för ”challenge trials” och jag har tidigare berättat om att man planerar att starta en sådan i Storbritannien. I dessa studier utsätter man vaccinerade individer för smitta och följer upp utfallet. Dessa försöksupplägg innehåller placebo och kräver mycket färre antal försökspersoner men dessa utsätts för en risk att bli sjuka i covid-19. Något riktigt bra alternativ har vi inte idag varför kreativa förslag efterlyses.

Bättre forskningskvalitet efterlyses

Det har nog aldrig publicerats så många artiklar om en virusinfektion som under det gångna året. Tyvärr har inte alltid kvaliteten varit speciellt hög. Nu har en sammanställning publicerats i BMC Medical Research Methodology som förstärker den bilden. Författarna har sökt i ett stort antal forskningsdatabaser och identifierat 10 000 artiklar som kunde värderas. Av dem hade dryga 7 000 (71%) genomgått kritisk granskning (peer review) innan publikation. I den gruppen hade 4 000 (56%) inte egna data eller analys. Endast 10 procent av de förgranskade artiklarna innehöll egna originaldata. Flest publikationer (28%) kom från Kina med USA på andraplats (22%) och därefter i tur och ordning Storbritannien (9%), Italien (8) och Indien (3%).  Författarna konkluderar att artiklar inom covid-19-området sällan innehöll resultat från egna studier och om de gjorde det var antalet patienter för litet för resultaten att vara konklusiva och ofta förekom en tydlig bias. Alldeles för ofta fann man dålig metodologi samt felaktiga analyser och utvärderingar. De efterlyser tydligare vetenskapliga riktlinjer för publikation och att inte önskan att tidigt få ut data ska vara vägledande.

Engelska erfarenheter

Intressanta men trista erfarenheter från Storbritannien har nyligen presenterats. Nästan en tredjedel av alla patienter som vårdades för covid-19 första halvåret 2020 på engelska sjukhus återkom inom 5 månader med förnyat vårdbehov, och av dessa dog 12 procent i sviterna av sin infektion.  Siffrorna baseras på data från 47 000 fall och har redovisats av ONS (Office for National Statistics). Anmärkningsvärt var att det ofta var relativt unga individer (under 70 år) från etniska minoritetsgrupper. Vanliga komplikationer var lungbesvär, försämrat diabetesläge, hjärtbesvär samt lever- och njursvikt. Samtidigt noteras att ett bättre omhändertagande under andra halvåret påtagligt förbättrat förutsättningarna, med drastisk sänkning av antalet döda. Denna grupp med unga patienter som får kvarstående besvär är idag en allt större belastning för sjukvården, som i Storbritannien står på gränsen till vad man klarar av.

I England beskriver man situationen inom sjukvården som den värsta sedan andra världskriget och en ny patient läggs in var 30:e sekund. Idag ligger 15 000 fler patienter inlagda jämfört med juldagarna, 75 procent fler än under toppen i april och det förklaras av den mer smittsamma mutation som nu står för den största spridningen. Förhoppningarna står till pågående vaccinering, 300 000 doser ges varje dag och 4 miljoner britter har redan fått sin första spruta. Dubbelt så snabbt som näst snabbaste landet i Europa, Danmark.

Smittläget är förhoppningsvis på väg åt ett annat håll i Sverige. Folkhälsomyndigheten rapporterar minskad smittspridning och färre sjukhusinlagda i Stockholm och Mälardalen samt i riket som helhet, men med några regionala undantag. Generaldirektör Johan Carlsson har även spekulerat i att med denna utveckling och pågående vaccineringar borde våra liv kunna normaliseras till sommaren. Hoppas att han har rätt.

Johan Brun är knuten till Lif som medicinsk rådgivare och läkare med 20 års erfarenhet från den forskande läkemedelsbranschen. Han har sedan pandemiutbrottet i våras följt forskningen och litteraturen om corona och covid-19 och uppdaterar för Lifs räkning kunskapsläget i veckovisa krönikor.

Mer fakta

Lifs översikt som beskriver vaccinläget

Lifs översikt av läkemedel och substanser som testas mot covid-19.