Bakgrund 

Astellas Pharma AB marknadsför läkemedlet Betmiga (mirabegron) depottabletter. Betmiga är indicerat för symtomatisk behandling av trängningsinkontinens, ökad urineringsfrekvens och/eller trängningar, som kan förekomma hos vuxna patienter med syndromet OAB.

Astellas har som pliktexemplar tillsänt IGN marknadsföringsmaterial i form av en sammanfattning av en studie: Efficacy and Safety of Mirabegron versus Placebo Add-On Therapy in Men with Overactive Bladder Symptoms Receiving Tamsulosin for Underlying Benign Prostatic Hyperplasia: A Randomized, Phase 4 Study (PLUS).

IGN inledde ett initiativärende och anmärkte på att resultaten från den aktuella studien, i vilken mirabegron används i kombination med tamsulosin, inte synes vara förankrade i produktresumén. Enligt IGN kan därmed utskicket strida mot kapitel 1, avdelning 1, artikel 2 i läkemedelsbranschens etiska regelverk (LER).

IGN har, efter det att Astellas inkommit med svaromål, hänskjutit hela anmälningsärendet till NBL med stöd av punkt 23 i arbetsordningen för IGN och NBL.

Astellas har i svaromål till IGN anfört i huvudsak följande.

I ett initiativärende daterat 2022-01-18, har IGN anmärkt på ett av Astellas Pharmas marknadsföringsmaterial för Betmiga (mirabegron). Materialet är en sammanfattning av

PLUS-studien, där mirabegrons effekt och säkerhet studerats hos män med symtom på överaktiv blåsa (OAB), som också får behandling med tamsulosin för benign prostatahyperplasi (BPH). Enligt IGN verkar inte resultaten från studien vara förankrade i Betmigas produktresumé, och materialet kan därmed stå i strid med kapitel 1, avdelning 1, artikel 2 i LER.

Betmiga är indicerat för symtomatisk behandling av trängningsinkontinens, ökad urineringsfrekvens och/eller trängningar, som kan förekomma hos vuxna patienter med syndromet OAB. Viktigt att påpeka är att OAB inte är en sjukdom i sig, utan ett syndrom med ett antal olika möjliga bakomliggande orsaker. Mirabegron stimulerar β3-adrenoreceptorer, vilket leder till avslappning i glatt muskulatur i blåsväggen som i sin tur minskar patientens OAB-besvär. Betmiga behandlar således inte orsaken till den överaktiva blåsan, utan symtomen. OAB är ett vanligt förekommande symtom, också hos män med BPH, varför det är av vikt att studera behandling av OAB-symtom hos denna patientgrupp, även när de har samtidig behandling för sin grundsjukdom, BPH.

PLUS-studien är en fas IV-studie, vilket per definition innebär att den studerat behandling inom godkänd indikation. Syftet var att studera effekt, säkerhet och tolerabilitet för mirabegron, jämfört med placebo, vid behandling av OAB hos patienter som redan stod på BPH-behandling med tamsulosin. Patienterna som inkluderades hade behandlats med tamsulosin under minst två månader före studiestart och skulle ha kvarstående OAB-symtom vid baslinjen, t.ex. trängningar och hög urineringsfrekvens, trots tamsulo- sinbehandling. Dessa symtom var också helt centrala i värderingen av mirabegrons effekt i studien. Studiens primära effektmått var reduktion i medelantalet miktuationer per dag, under de 12 veckor som studien pågick, och sekundära effektmått var bl.a. antalet trängningar per dag och urinvolym per miktuation. Studiens design, inklusionskriterier/population, effektmått och konklusion är således tydligt kopplade till OAB-symtom, i enlighet med Betmigas produktresumé, och inte till BPH.

I materialet som IGN anmärkt på sammanfattas studiens upplägg och resultat. Materialet innehåller genomgående referenser till OAB-symtom och ingenstans hävdas att Betmiga skulle ha effekt på något annat än OAB-symtom, i enlighet med produktresumén. Samtidig behandling med mirabegron och tamsulosin är inte heller på något sätt kontraindicerat. Tvärt om framgår det i interaktionsavsnittet i Betmigas produktresumé att man inte sett några interaktioner mellan de båda substanserna. I produktresumén finns också information om en klinisk säkerhetsstudie som studerat patienter med obstruktion av de nedre urinvägarna (BOO), vilket ses hos patienter med BPH. Produktresumén konkluderar att Betmiga ska ges med försiktighet till patienter med klinisk signifikant BOO, vilket också lyfts fram i PLUS-studien och i materialet. De studieresultat som redovisas vad gäller effekt, säkerhet och tolerabilitet ligger i linje med vad som sågs vid registreringsstudierna för Betmiga, varför PLUS-studien kan sägas bekräfta pro- duktresuméns data för den delmängd patienter inom Betmigas godkända indikation som även behandlas med tamsulosin för BPH.

Därmed är det Astellas Pharmas mening att materialet i fråga lever upp till kraven i kapitel 1, avdelning 1, artikel 2 i LER.

NBL:s bedömning

NBL har att bedöma om Astellas marknadsföringsmaterial för Betmiga (mirabegron), i form av en sammanfattning av studien PLUS, är förenlig med kapitel 1, avdelning 1, artikel 2 i LER.

Enligt kapitel 1, avdelning 1, artikel 2 i LER är det den produktresumé som fastställts för ett läkemedel som utgör den sakliga utgångspunkten för informationen om läkemedlet. Enligt den lydelse av bestämmelsen som trädde i kraft den 1 juli 2021 och rådande praxis, kan, utöver uppgifter som är direkt hämtade ur produktresumén eller som kan härledas ur den, också andra uppgifter användas i informationen. Detta förutsätter att uppgifterna kompletterar produktresumén, genom att bekräfta eller precisera uppgifter i den, och att uppgifterna är förenliga med informationen.

Astellas marknadföringsmaterial för Betmiga innehåller en sammanfattning av studien PLUS där mirabegrons effekt och säkerhet studerats hos män med symtom på överaktiv blåsa (OAB), som också får samtidig behandling med tamsulosin för BPH. NBL konstaterar att studieresultaten är kopplade till OAB-relaterade symptom och inte till behandling av BPH med tamsulosin. Studieresultaten faller därför in under läkemedlets indikation. Vidare framhåller studien inte att en kombinationsbehandling med mirabegron och tamsulosin skulle ge bättre effekt än enbart mirabegron utan jämförelsen med mirabegron sker i förhållande till placebo, och storleken av effekten på OAB-symptom är i studien i linje med vad som redovisas i Betmigas produktresumé. Av produktresumén framgår inte heller att patientgruppen i fråga inte kan ha en annan diagnos samtidigt som behandling med Betmiga (mirabegron) ges. Under avsnittet 4.5 i produktresumén om interaktioner med andra läkemedel och övriga läkemedel, framgår dessutom att inga kliniskt relevanta interaktioner observerats när mirabegron gavs tillsammans med tamsulosin, vilket indikerar att kombinationen har studerats då en patientpopulation kan tänkas behöva behandlas med läkemedlen samtidigt för de respektive sjukdomarna.

Mot denna bakgrund bedömer NBL att studieresultaten bekräftar och preciserar uppgifterna i produktresumén och att uppgifterna är förenliga med informationen i produktresumén.

NBL-avgift

Astellas frias på de punkter som IGN har anmärkt mot och någon NBL-avgift ska därför inte utgå.

Slutsats

NBL finnar att Astellas inte har handlat i strid med god sed på läkemedelsinformationens område på de grunder som har anförts.

 

_______________________

Detta yttrande har avgivits av ordföranden Severin Blomstrand, de företagsanknutna ledamöterna Birgitta Strinnholm, Anders Ottenblad, Johanna Blom, Rikard Pellas, Camilla Poljén och Susanna Oskarsson, de medicinskt sakkunniga Synnöve Lindemalm och Ove Andersson samt företrädarna för allmänintresset Inge Eriksson, Ingrid Burman och Mårten Lindström.

I ärendets behandling har också medverkat vice ordföranden Ingemar Persson och suppleanterna Catherina Koninska och Bernt Åslund.

På bedömningsnämndens vägnar

 

Severin Blomstrand                                                                                                                                                           

Seyran Yildiz