Bakgrund
Roche marknadsför läkemedlet Polivy. Polivy är ett cancerläkemedel och används för att behandla "diffust storcelligt B-cellslymfom" som har kommit tillbaka eller som inte blivit bättre med minst en tidigare behandling och när patienten inte kan få en stamcellstransplantation. Polivy innehåller den aktiva substansen polatuzumab vedotin.
Läkemedelsverket har uppmärksammat Roches marknadsföring av Polivy i en annons i tidskriften Onkologi i Sverige, Nr 6 2020, se bilaga. Läkemedelsverket har anmält Roche då verket menar att marknadsföringen dels är vilseledande, dels inte uppfyller kravet på vederhäftighet, varför marknadsföringen strider mot kapitel 1, avdelning 1, artikel 4 i LER. Enligt Läkemedelsverket är annonsen inte heller utformad så att det klart framgår hur statistiskt hållbara uppgifterna är, varför marknadsföringen även strider mot kapitel 1, avdelning 1, artikel 11 punkten 4 i LER.
Läkemedelsverket har anfört i huvudsak följande i sin anmälan till NBL. Den anmälda marknadsföringen består av en annons vars övre halva har rubriken God jul och god jul igen och en bild på händerna på en äldre person som tar emot ett paket.
Den nedre halvan av annonsen består bland annat av en grafisk representation av sannolikheten för överlevnad över tid för patienter som behandlats med bendamustin + rituximab och patienter som behandlats med Polivy + bendamustin + rituximab. Vid grafen finns bland annat följande text:
Nu har du möjlighet att ge ett extra år till patienter med R/R DLBCL* som inte kan få stamcellstransplantation – redan vid första relaps2,3.
POLIVY® mer än fördubblar totalöverlevnaden (OS)
58% riskreduktion
Median OS 12,4 vs. 4,7 månader
HR 0,42; 95% KI 0,24-0,75; p=0,0023┼2,3
Texten refererar till Polivys produktresumé (2) och till Sehn LH, et al. J Clin Oncol 2020;38(2):155-65 (3).
Enligt Polivys produktresumé har effekten av Polivy utvärderats i en öppen, randomiserad studie av 80 patienter med tidigare behandlad diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL). Patienterna randomiserades till behandling med Polivy + bendamustin + rituximab eller bendamustin + rituximab. Studiens primära effektmått var komplett respons vid behandlingens slut.
Enligt produktresumén var total överlevnad (overall survival, OS) ett explorativt effektmått som inte var kontrollerat för typ 1-fel. Typ 1-fel innebär att man förkastar nollhypotesen trots att den är sann. Nollhypotesen är antagandet att det inte förekommer någon skillnad mot jämförelsealternativet. En förkastning av en sann nollhypotes innebär alltså ett felaktigt antagande att behandlingen har en effekt.
Vidare står det i produktresumén följande:
Median OS i Polivy plus BR armen var 12,4 månader (95% KI: 9,0, NE) jämfört med 4,7 månader (95% KI: 3,7, 8,3) i kontrollarmen. Ojusterat estimat för OS HR var 0,42. Vid beräknande av påverkan från kovariater vid studiestart justerades OS HR till 0,59. Kovariater inkluderade primär refraktär status, antal tidigare behandlingslinjer, IPI och tidigare stamcellstransplantation.
I det europeiska utredningsprotokollet (EPAR) för ansökan om godkännande av Polivy finns i delen 2.5 Clinical Efficacy under rubriken Outcomes/endpoints en tabell över studiens effektmått. För de explorativa effektmåtten PFS (INV-assessed), EFS och OS står bland annat: There was no pre-specified alpha control plan; p-values are provided for descriptive purpose only (tabell 34, sid. 90).
Rubriken God jul och god jul igen och påståendet Nu har du möjlighet att ge ett extra år till patienter med R/R DLBCL antyder att behandling med Polivy leder till en ökad totalöverlevnad på ett år. Läkemedelsverket anser att detta är vilseledande då totalöverlevnaden i själva verket ökar med 7,7 månader i jämförelse med patienter som behandlats med enbart bendamustin och rituximab (12,4 – 4,7 = 7,7).
Mediantotalöverlevnaden för patienter som behandlats med Polivy + bendamustin + rituximab motsvarar visserligen ett år men detta kan inte tillskrivas behandlingen med Polivy då patienter som enbart behandlats med bendamustin och rituximab har en median totalöverlevnad på 4,7 månader. Då studien saknar en placebo-behandlad grupp är det osäkert vad mediantotalöverlevnaden skulle vara för patienter helt utan behandling.
Annonsens rubriker tillskriver behandling med Polivy en större effekt än vad som påvisats. Annonsen är därför vilseledande och uppfyller inte kravet på vederhäftighet i kapitel 1, avdelning 1, artikel 4 i LER.
Det primära effektmåttet för studien som annonsen hänvisar till var komplett respons. Totalöverlevnad var ett explorativt effektmått som inte var kontrollerat för typ 1-fel. I avsaknad av ytterligare information framstår i annonsen totalöverlevnad som det primära effektmåttet. Det finns ingen information om att effektmåttet är explorativt och inte kontrollerat för typ 1-fel. Det saknas också information om att HR var 0,59 när man justerat för kovariater vid studiestart vilka var till fördel för gruppen som behandlades med Polivy. Ett HR på 0,59 innebär en riskreduktion på 41% i stället för 58%.
Läkemedelsverket anser att annonsen, i avsaknad av förklaring av ovan nämnda omständigheter, är så knapphändig och ofullständig att den kan missförstås, och därför inte uppfyller kravet i kapitel 1, avdelning 1, artikel 4 punkten 2 i LER. Vidare anser Läkemedelsverket att annonsen, i avsaknad av ytterligare förklaring av ovan nämnda omständigheter, inte är utformad så att det klart framgår hur statistiskt hållbara uppgifterna är. Annonsen uppfyller därför inte heller kraven i kapitel 1, avdelning 1, artikel 11 i LER.
Roche har i svaromål anfört i huvudsak följande. Roche har blivit informerat om Läkemedelsverkets anmälan gällande annons för Polivy i tidskriften Onkologi i Sverige, Nr 6 2020. Efter påpekande har informationen kontrollerats och även om intentionerna med framställningen var goda kan Roche i ljuset av anmälan identifiera risker för vilseledning. Roche har för avsikt att i alla lägen följa LER och detta ärende föranleder företaget att ta till nödvändiga åtgärder.
Annonsen var en i raden av flera planerade annonser byggda på samma typ av framställan. Samtliga kommande annonser i denna serie är per den 2021-04-04 tillbakadragna. Utöver anmäld annons har ytterligare en annons i samma serie hunnit publiceras, Onkologi i Sverige, Nr 1 2021 (2021-01-22).
NBL:s bedömning
NBL ansluter sig till Läkemedelsverkets bedömning. Roche har alltså handlat i strid mot kapitel 1, avdelning 1, artikel 4 och 11 i LER genom att dels i aktuell annons lämna information som är direkt eller indirekt vilseledande och som inte uppfyller kravet på vederhäftighet, dels i samma annons underlåta att informera om hur statistiskt hållbara vissa uppgifter är. Bolaget har också medgett detta.
NBL- avgift
Roches överträdelse är av normalgraden och avgiften ska uppgå till 110 000 kronor.
Slutsats
NBL finner, med hänvisning till kapitel 1, avdelning 1, artikel 4 och artikel 11 i Läkemedelsbranschens etiska regelverk, att Roche handlat i strid mot god sed på läkemedelsinformationens område genom att i en annons för läkemedlet Polivy dels lämna information som är direkt eller indirekt vilseledande och som inte uppfyller kravet på vederhäftighet, dels i samma annons underlåta att informera om hur statistiskt hållbara vissa uppgifter är.
Roche uppmanas att framdeles vid utformningen av sin läkemedelsinformation beakta vad NBL här har anfört och att senast två veckor från datumet för detta yttrandes avgivande bekräfta att denna uppmaning kommer att följas genom att i mejlsvar till NBL meddela att yttrandet mottagits.
Roche ska efter fakturering från LIF Service AB betala en NBL-avgift om 110 000 kr.
_______________________
Detta yttrande har avgivits av ordföranden Severin Blomstrand, de företagsanknutna ledamöterna Birgitta Strinnholm, Anders Ottenblad, Johanna Blom, Annika Ohlsson och Susanna Oskarsson, Tinni Lien, den medicinskt sakkunnige Lennart Andrén samt företrädarna för allmänintresset Inge Eriksson och Mårten Lindström.
I ärendets behandling har också medverkat vice ordföranden Ingemar Persson och suppleanten Catherina Koninska.
På bedömningsnämndens vägnar
Severin Blomstrand
Emma Renheim
Bilaga
- Annons