Bakgrund

Merck Sharp & Dome AB (”MSD”) marknadsför läkemedlet Lixiana filmdragerade tabletter och IGN har mottagit en anmälan från Bristol-Myers Squibb AB och Pfizer Innovations AB (”BMS/Pfizer”) beträffande en annons (se bilaga 1) för detta läkemedel.

Lixiana filmdragerade tabletter är indicerat för:

• profylax av stroke och systemisk embolism hos vuxna patienter med icke-valvulärt förmaksflimmer (NVAF) med en eller flera riskfaktorer, såsom kronisk hjärtsvikt, hypertoni, ålder ≥75 år, diabetes mellitus, tidigare stroke eller transitorisk ischemisk attack (TIA).
• behandling av djup ventrombos (DVT) och lungembolism (LE), samt profylax av recidiverande DVT och LE hos vuxna.

ATC kod: B01AF03

 

Excerpt: Aktualiserade artiklar i ärendet: artikel 1 och 11.4, (kapitel 1, avdelning 1) Läkemedelsbranschens etiska regelverk (LER).

Anmärkning

I anmälan daterad 29 mars 2019 skriver BMS/Pfizer följande:

”Bristol-Myers Squibb och Pfizer har uppmanat MSD att upphöra med ett antal argument i sin marknadsföring av Lixiana. Detta då marknadsföringen enligt vår uppfattning strider mot artikel 1 och 11 i LER. MSD har responderat att de på två anmärkningar kommer justera sin information men bestrider övriga tre invändningar. BMS/Pfizer önskar vägledning från IGN om kvarstående invändningar kring hur MSD marknadsför Lixiana är förenligt med LER.

”Enda faktor Xa-hämmaren i endos med färre allvarliga blödningar jämfört med warfarin” Påståendet är obalanserat då MSD endast framhåller Lixianas fördelaktiga säkerhetsprofil och inte bara jämfört med warfarin utan som annonsen är utformad även i relation till andra faktor Xa-hämmare. Vilka effekter Lixiana visat på strokeprevention som primär endpoint utelämnas däremot helt. Denna information är viktig då strokeprevention är själva syftet med behandlingen och resultatet av detta utfallsmått, jämfört mot warfarin, skiljer sig mellan olika faktor Xa-hämmare. 

MSD hävdar i sitt svar att det är ”allmänt vedertaget” att effekten på stroke med Lixiana är likvärdig jämfört med warfarin och hänvisar till Läkemedelsverket (LV). Annonsen riktar sig dock till förskrivare som inte kan förutsättas ha detaljkunskap om effekt och säkerhet för alla specifika läkemedel. Vidare skriver MSD att LV anger att effekten är ”minst lika bra” för NOAK jämfört med warfarin men samtidigt att det finns skillnader mellan NOAK. Registreringsstudier för NOAK har visat på just olika utfall i det primära utfallsmåttet strokeprevention, vilket återspeglas i godkända SmPC för de olika NOAK. Apixaban har visat signifikant bättre effekt på stroke medan Lixiana har visat ”non-inferior” effekt på stroke jämfört med warfarin. LVs värdering ”minst lika bra” innefattar alltså NOAK med antingen bättre eller ”non-inferior” effekt på stroke. För en betraktare är det mycket svårt att göra en korrekt och balanserad bedömning av Lixiana då en mycket väsentlig uppgift om strokeprevention i annonsen saknas. Förfarandet anser vi inte uppfyller kraven på balanserad information enligt artikel 1 i LER.

Njurfunktion

Produktresumén för Lixiana anger att ”En tendens till minskad effekt med ökad kreatininclearance observerades för edoxaban jämfört med välskött warfarinbehandling (se avsnitt 5.1). Edoxaban bör därför bara användas till patienter med NVAF och hög kreatininclearance efter noggrann utvärdering av den individuella tromboemboliska risken och blödningsrisken”.

LV anger att ”Analyser av ENGAGE AF-studien baserade på njurfunktion har dock visat att den strokeförebyggande effekten enbart gällde för patienter med njurfunktionsnedsättning (GFR < 80 ml/min), och därför avråds behandling av patienter med mycket god njurfunktion (GFR > 95 ml/min)”.

Lixiana är den senast godkända och enda NOAK med denna varning i sin SmPC. Denna begränsning är av avgörande betydelse för förskrivare ur patientsäkerhetsperspektiv och är av särskild betydelse vid information om behandling av äldre patienter, som annonsen avser. Utan denna information kan förskriva ovetandes riskera att utsätta äldre patienter, som ju har den absolut högsta risken för stroke, för sämre strokeskydd. Att generalisera att denna information skulle vara irrelevant för patienter över 75 år är inte faktabaserat, ej i linje med godkänd produktresumé och obalanserat då läkemedelsinformation ska innehålla både läkemedels positiva och negativa egenskaper. Denna information är således mycket viktig och erforderlig för att kunna göra en rättvis, objektiv, meningsfull och balanserad bedömning av Lixianas positiva och negativa egenskaper. Marknadsföringen är inte acceptabel och strider mot artikel 1 i LER.

Statistisk hållbarhet

MSD skriver i sin annons att Lixiana är den ”Enda faktor Xa-hämmaren i endos med färre allvarliga blödningar jämfört med warfarin”. Bristol-Myers Squibb och Pfizer vidhåller att annonsen för Lixiana saknar de uppgifter om statistisk hållbarhet som krävs vid jämförelser mellan olika läkemedel eller behandlingsalternativ. Avsaknad av såväl effektmått som mått på statistisk hållbarhet gör det svårt för läsaren att bedöma den kliniska relevansen av de skillnader som hävdas. Enligt LER är det inte tillräckligt att hänvisa till gällande SmPC och marknadsföringen strider därmed mot artikel 11.4 i LER.

 

Pfizer och Bristol-Myers Squibb önskar vägledning från IGN avseende huruvida aktuell marknadsföring av Lixiana från MSD är i linje med det etiska regelverket, LER.”

Svaromål

MSD inkom den 15 april 2019 med följande svaromål:

”Enda faktor Xa-hämmaren i endos med färre allvarliga blödningar jämfört med warfarin

Enligt artikel 1 ska läkemedelsinformation innehålla rättvisande, objektiva, meningsfulla och balanserade uppgifter om läkemedlets positiva och negativa effekter. MSD:s tolkning är att enskilda påståenden i en annons inte kan bedömas var för sig utan annonsen måste läsas som en enhet.

Den annons som BMS/Pfizer anmärker på innehåller i minimitexten uppgifter om relevanta varningsföreskrifter och andra begränsningar i läkemedlets användning, som ger en balanserad bild av läkemedlets egenskaper.

Precis som BMS/Pfizer påpekar publicerades annonsen i tidningen Svensk Kardiologi. Målgruppen är därför specialistläkare och sjuksköterskor som har särskild kunskap inom kardiovaskulära sjukdomar. Annonsen lyfter dessutom en specifik problematik – säkerhet hos äldre patienter vid antikoagulantiabehandling. Mot denna bakgrund anser MSD att annonsen har de uppgifter som mottagaren behöver för att kunna värdera Lixianas egenskaper med avseende på säkerhet.

MSD delar inte BMS/Pfizer uppfattning om att information om Lixianas likvärdiga effekt jämfört med warfarin med avseende på förebyggande av stroke skulle tillföra någon balans i annonsen, eller att en sådan uppgift skulle ge en specialistläkare någon meningsfull information.

Njurfunktion

BMS/Pfizer hänvisar i sin anmärkning till en rekommendation från LV. Däremot ska läkemedelsinformationen baseras på produktresumén och inte på de olika myndigheternas riktlinjer.

Som framgår av den godkända produktresumén får Lixiana användas på patienter med hög kreatininclearance ”[bara] efter noggrann utvärdering av den individuella tromboemboliska risken och blödningsrisken”. En hög kreatininclearance innebär alltså inte en direkt kontraindikation för behandling med Lixiana såsom BMS/Pfizer vill antyda.

Som MSD påpekat profilerar annonsen sig mot säkerhet hos äldre. Hos denna patientgrupp är förekomsten av mycket god njurfunktion väldigt ovanlig, vilket gör att varningen kring hög kreatininclearance inte medför ytterligare balans för den avsedda målgruppen för annonsen.

MSD tar dock patientsäkerhet på högsta allvar och därför har vi just i denna annons, i minimiinformationen, inkluderat särskilda varningar som återges i produktresumén och som gäller äldre patienter. MSD anser att de varningar som vi valt ut är de som är relevanta för att ge en balanserad bild av läkemedlets egenskaper hos denna population i enlighet med artikel 1 och 17.5.

Statistisk hållbarhet

MSD hänvisar till tidigare NBL-ärenden (t ex 1038/17 och 1040/17) där det har konstaterats att påståenden som ”Bättre reduktion av...", "Bättre säkerhet avseende...", ”förlänger överlevnaden” och liknande inte behöver preciseras med statistiska uppgifter då påståendena var förankrade i SPC.

Enligt MSD är påståendet ”…med färre allvarliga blödningar jämfört med warfarin” av samma karaktär som de ovannämnda och därför behövs inga uppgifter om statistisk hållbarhet.”

IGNs bedömning och beslut

”Enda faktor Xa-hämmaren i endos med färre allvarliga blödningar jämfört med warfarin”

Kravet på balans i artikel 1 kan enligt IGN inte tolkas så att ett företag som i sin marknadsföring önskar beskriva sitt läkemedels säkerhetsprofil också skulle vara skyldigt att beskriva läkemedlets effektprofil (annat än av vad som följer av artikel 17) i de fall konkurrerande läkemedel har annan effektprofil. IGN finner inte att påståendet strider mot artikel 1.

Njurfunktion

I avsnitt 4.4 Varningar och försiktighet i produktresuméerna för Lixiana filmdragerade tabletter finns under rubriken ”Njurfunktion vid NVAF” följande information:

En tendens till minskad effekt med ökad kreatininclearance observerades för edoxaban jämfört med välskött warfarinbehandling (se avsnitt 5.1). Edoxaban bör därför bara användas till patienter med NVAF och hög kreatininclearance efter noggrann utvärdering av den individuella tromboemboliska risken och blödningsrisken.

För patienter som har god njurfunktion finns en risk att förskrivare inte tittar närmare i produktresumé vad gäller begränsningar i fråga om läkemedlets användning och därigenom inte uppmärksammar risk för nedsatt effekt. IGN bedömer därför att denna sakuppgift borde inkluderats, t ex i annonsen minimiinformation, för att uppfylla kraven i artikel 1.

Statistisk hållbarhet

I artikel 11.4 stadgas att uppgifter om jämförelser mellan olika läkemedel eller behandlingsalternativ ska vara så utformande att det klart framgår hur statistiskt hållbara uppgifterna är.
IGN kan konstatera att det i påståendet ”Enda faktor Xa-hämmaren i endos med färre allvarliga blödningar jämfört med warfarin” inte framgår hur statistiskt hållbara uppgifterna är och därmed uppfylls inte kravet i artikel 11.4.

I MSD:s svaromål nämns NBL 1038 och NBL 1040. Vad IGN förstått är NBL 1038 ett avskrivet fall som ej publicerats. IGN kan konstatera att NBL 1040 inte prövat artikel 11.4.

Däremot har IGM tidigare prövat artikel 11.4, se t ex W164/1999.
 

IGN bedömer således med hänvisning till ovan sagda att annonsen inte lever upp till kraven i artikel 1 och 11.4 LER (kapitel 1, avdelning 1), och att MSD därmed har handlat i strid med god branschsed på läkemedelsinformationens område. Avstegen bedöms sammantaget vara en överträdelse av normalgraden och därför bestäms avgiften till 90 000 kr. Fakturering sker från LIF Service AB.

MSD uppmanas att framdeles vid utformningen av sin läkemedelsinformation beakta vad IGN här har anfört.

På en del i anmälan har BMS/Pfizer ej vunnit gehör, varför IGN även beslutar att BMS/Pfizer ska påföras en administrativ avgift på 40 000 kr. Fakturering sker från LIF Service AB.

Detta yttrande har avgivits av vice ordförande Anders Öhlén, ledamoten Björn Isaksson och suppleanten Göran Wennersten.

Yttrandet är enhälligt.

På informationsgranskningsnämndens vägnar

Anders Öhlén