Bakgrund

Xarelto® (rivaroxaban) tillhör farmakologisk grupp; Direkta faktor Xa-hämmare, med terapeutiska indikationer; ”Förebyggande av stroke och systemisk embolism hos vuxna patienter med icke-valvulärt förmaksflimmer med en eller flera riskfaktorer, såsom hjärtsvikt, hypertoni, ålder ≥75 år, diabetes mellitus, tidigare stroke eller transitorisk ischemisk attack.

Behandling av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE), och förebyggande av återkommande DVT och LE hos vuxna. (Se avsnitt 4.4 avseende hemodynamiskt instabila patienter med lungemboli.)”

Excerpt

Aktualiserade artiklar i ärendet: Artikel 2 och 4 i Läkemedelsbranschens etiska regelverk (LER, Kap 1, avd 1)

Anmärkning

Anmälan avser en annons i tidskriften Vaskulär Medicin nr 1 2017 (bil 1) rubricerad ”Icke valvulärt förmaksflimmer” följt av i kraftig rubrikstil påståendet ”En NOAK med evidens för multisjuka” och med 1brödtexten ”Xareltos strokeförebyggande effekt och säkerhetsprofil är testad i en population där 9 av 10 patienter hade ett CHADS2 (ref 1) samt ”Xarelto är den NOAK som i en fas III-studie har studerats hos patienter med högst medel-CHADS2-score” (ref a).

Annonsen strider, enligt Pfizer och Bristol-Myers Squibb mening, mot artiklarna 2 och 4 i Läkemedelsbranschens Etiska Regelverk (LER). Bristol-Myers Squibb och Pfizer har följande invändningar.

Pfizer/BMS skriver i sin anmälan till IGN (bil 4) att Bayer blandar samman och likställer begreppen CHADS2 och multisjukdom. CHADS2  är ett riskskattningsverktyg som tagits fram och validerats enbart i syfte att skatta risken för att drabbas av stroke vid förmaksflimmer och därmed ligga till grund för ett bättre ställningstagande huruvida en patient skall erbjudas behandling med blodförtunnande läkemedel. Användningen av detta riskskattningssystem hos patienter med förmaksflimmer rekommenderas av Europeiska hjärtföreningen och av Socialstyrelsen. Om en patient har 0 poäng rekommenderas ingen behandling. Vid en poäng rekommenderas behandling (prioritetsgrad 5 enligt Socialstyrelsen) och vid två poäng eller högre är rekommendationen för behandling stark (prio 2)

Riskskattningssystemet CHADS2 ska enligt Pfizer/BMS inte sammanblandas med det komplicerade sjukdomstillståndet multisjukdom. Enligt tidigare angiven referens till Läkartidningen i vår upphörandeanmaning definieras multisjukdom som:”äldre multisjuka som är 75 år eller äldre, har någon eller flera sjukdomsdiagnoser, problem med nedsatt rörlighet och ork samt behov av rehabiliterings- och/eller funktionsuppehållande insatser under lång tid. Detta innebär sammantaget en skör och snabbt föränderlig livssituation med behov av återkommande omprövning av vård-, omsorgs- och rehabiliteringsinsatser” (Ref: Läkartidningen: 2011-03-18 nummer 12).

Socialstyrelsen har även definierat multisjukdom enligt följande:

”Multisjuklighet i enlighet med Socialstyrelsens tidigare publikation (2) har multisjuklighet beskrivits som personer som under en 12 månadersperiod har varit inskrivna inom slutenvården tre gånger eller fler med diagnoser ur olika diagnosgrupper enligt internationella klassifikationssystemet ICD-10. För att kunna uppfylla kriterierna för multisjuklighet under ett visst år är en förutsättning att minst ett av diagnostillfällen infaller det året. Därmed är det också möjligt att två av diagnostillfällena infaller under det föregående kalenderåret. Det är tvunget att alla tre tillfällen infaller under 12 månader. Med ”diagnosgrupper” avses här diagnoskapitel I-XXII av klassifikationssystemet ICD-10. Endast huvuddiagnoser har beaktats. En programmeringskod för att identifiera multisjuka personer ur patientregistret, skrivet för statistikmjukvaran SAS, finns tillgängligt under diarienummer 27634/2011, dokumentreferens ”SAS-kod”. (Socialstyrelsens rapport ”De mest sjuka äldre. Avgränsning av gruppen”, sid 13 – se bilaga 5).

Rubriken i annonsen för Xarelto har ett mycket starkt fokus på ”evidens för multisjukdom” . Det intryck man som läsare lätt får är att Xarelto har vetenskapliga bevis för effekt och säkerhet hos multisjuka patienter, vilket inte är fallet om man följer de vetenskapligt relevanta definitioner som redogjorts för ovan. Det framgår inte heller vilka resultat Xarelto uppvisat och inte heller jämfört med vad, då detta helt och hållet utelämnas i annonsen. Den knapphändiga informationen och utelämnade av viktig säkerhetsinformation bör anses vara ovederhäftigt och obalanserat då det finns en uppenbar risk att läsare vilseleds. Annonsen strider därmed mot artikel 4 i LER.

I Xareltos produktresume (SPC) finns heller inget som helst stöd för dokumentation eller eventuella effekter hos multisjuka patienter. Däremot förefaller det vara till Xareltos nackdel vid behandling av äldre över 75 år, den åldersgräns som ingår i definitionen av multisjukdom. En sub-studie till registreringsstudien ROCKET indikerar att de äldre har en högre risk för kombinationen allvarliga blödningar och kliniskt relevanta icke allvarliga blödningar (p-värde för interaktion=0,009), det primära säkerhetsmåttet i studien. I publikationen hänför man denna skillnad till en högre förekomst av gastrointestinala (magtarm) blödningar hos de äldre behandlade med Xarelto jämfört med warfarin (2,81%/år vs 1,66%/år, p-värde 0,0002) (Ref: Halperin, Circulation juni 2014). Detta anges även i aktuell produktresumé – ”I de kliniska studierna sågs slemhinneblödningar (d.v.s. epistaxis, gingival-, gastrointestinal- och urogenitalblödningar) och anemi mer frekvent under långtidsbehandling med rivaroxaban jämfört med VKA-behandling” .

Säkerhetsdata för Xarelto avseende magtarm-blödningar är således sämre än med warfarin, inte bara hos de äldre utan i hela den studerade populationen i registreringsstudien ROCKET AF. Annonsen är därför obalanserad, riskerar att misstolkas och strider mot både artikel 2 och 4 i LER.

Sammantaget riskerar annonsens utformning att trygga en läsare att Xarelto är ett effektivt och säkert behandlingsalternativ till multisjuka patienter oavsett sjukdomstillstånd. Detta riskerar att leda till felaktig användning av Xarelto till en bred population av patienter med multisjukdom med onödig ökad risk för allvarliga biverkningar såsom magtarmblödningar. Pfizer/Bristol-Myers Squibb anser att annonsen strider mot artikel 2 och 4 i LER och ber därmed IGN yttra sig i ärendet.

I ärendet finns även en kommentar från Pfizer/BMS (bil 8) till Bayers svar till IGN.

Svaromål

Bayer AB skriver i sitt yttrande (bil 7) att huruvida en annons är förenlig med det etiska regel-verket ska avgöras efter en helhetsbedömning. Rubriken i den påtalade annonsen lyder "En NOAK med evidens för multisjuka". I direkt anslutning till denna rubrik står det tydligt i stor skrift "Xareltos strokeförebyggande effekt och säkerhetsprofil är testad i en population där 9 av 10 patienter hade ett CHADS2 score mellan 3 och 6”, samt att "Xarelto® är den NOAK som i en  fas IIl-studie  har studerats  hos  patienter  med högst CHADS2-score”. Bayer anser att det klart och tydligt framkommer att multisjuka i denna annons relateras till CHADS2 score. CHADS2-score är, som BMS/Pfizer skriver, ett riskskattningssystem som används inom kardiologi för att beskriva hur många sjukdomar/riskfaktorer/komorbiditeter en patient har. Alla kriterier förutom ålder är en sjukdom i CHADS2 skalan. Det är vedertaget inom kardiologi att ju högre CHADS2 score en patient har desto mer multisjuk är patienten. Att så är fallet understöds ytterligare av BMS/ Pfizer egna marknadsföring av multisjuke på hemsidan för läkemedlet Eliquis®.

Bayer vill åter poängtera att BMS/Pfizer agerar tvivelaktigt eftersom de själva marknadsför Eliquis i samband med begreppet multisjuka med en definition som inte på något sätt faller in under de  kriterier  som de anmäler  Bayers marknadsföring för. Bayer anser att det tydligt framkommer vad som i detta fall menas med multisjuka och således är annonsen inte i strid med artikel 4 i LER. I upphörandeuppmaningen har Bayer också förklarat att annonsen har stöd i produktresumen och således följer artikel 2 i LER. I annonsen står det att Xarelto är "testad" och "studerad" jämfört med warfarin i en population med högt medel-CHADS2 score. Således framkommer det tydligt vad Xarelto är jämfört med. Ingenstans i annonsen står det någonting om fördelar med Xarelto. Det finns ingen effektjämförelse någonstans i annonsen. 

Inte heller står det i annonsen någonting om effekten av Xarelto hos patienter över 75 år. Att då anse att annonsen är obalanserad för att BMS/Pfizer har hittat en interaktion på en sekundär endpoint i en subgruppsanalys där konklusionen på själva studien är 11 Elderly patients had higher stroke and major bleeding rates than younger patients, but the efficacy and safety of rivaroxaban relative to warfarin did not differ with age, supporting rivaroxaban as an alternative for the elderly" är anmärkningsvärt.

Sammanfattningsvis, anser Bayer att den påtalade annonsen är utformad på ett sätt att det framkommer att multisjuka i denna annons relaterar till CHADS2-score, som i huvudsak bygger på antal sjukdomsdiagnoser, samt inte är obalanserad och inte i strid mot LER Artikel 2 och 4.

IGNs bedömning och beslut

Huruvida en annons är förenlig med det etiska regelverket ska som Bayer mkt riktigt påpekar avgöras efter en helhetsbedömning.

Det IGN ska ta ställning till är huruvida påståendet ”En NOAK med evidens för multisjuka” kan anses förmedla uppfattningen att Xarelto® har vetenskaplig dokumentation som stödjer användning till patienter med multisjukdom, och huruvida påståendet är förankrat med stöd i gällande SPC.

IGN finner att i det aktuella fallet utgör annonsens dominerande element ett påstående i fet rubrikstil att Xarelto är ”En NOAK med evidens för multisjuka” och i brödtexten under förtydligas detta förhållandet ytterligare.

I den påtalade annonsen framkommer det enligt B tydligt att det är indikationen icke-valvulärt förmaksflimmer annonsen avser. IGN anser däremot att denna indikation ”icke-valvulärt förmaksflimmer” är skriven i sådant litet typsnitt att det vid en snabb och flyktig läsning av annonsen riskerar att missas i jämförelse med den feta rubriken intill, och därför inte neutraliserar påståendet ifråga. Även om Bayer utlovat förtydliga indikationstexten förändrar det enligt IGN inte nedanstående bedömning i sakfrågan.

Ett påstående som ”En NOAK med evidens för multisjuka” är enligt IGNs mening också en sådan typ av väsentliga uppgifter som alltid måste ha stöd i gällande SPC, oaktat anförda referenser och uttalande från Socialstyrelsen (bil 5) och anförd substudie till Rocket-AF, Halperin JL et al.  (bil 6) . Det räcker inte heller att uppgiften hämtats från en studie till vilken det hänvisas i SPCn, även om uppgiften finns i utredningsprotokollet, eftersom stödet måste finnas i SPCn. Påståendet strider därmed mot artikel 2 och 4 i LER.

IGN bedömer därför, med hänvisning till ovan sagda, materialet vara i strid med artikel 2 och 4 i LER (kap 1, avd 1), och att Bayer AB därmed har handlat i strid med god branschsed på läkemedelsinformationens område. Avsteget ska anses vara överträdelse av normalgraden, och nämnden bestämmer därmed IGN-avgiften till 90.000 kr, efter fakturering från LIF Service AB.

Bayer AB uppmanas att framdeles vid utformningen av sin läkemedelsinformation beakta vad IGN här har anfört och att bekräfta att denna uppmaning kommer att följas genom att returnera den bifogade bekräftelsehandlingen.

Detta yttrande har avgivits av ordföranden Rikard Pellas och ledamöterna Lars Rönnbäck och Göran Wennersten och Anders Öhlén.

Yttrandet är enhälligt.

På informationsgranskningsnämndens vägnar

Rikard Pellas                                                                                      

Göran Wennersten