Läkemedelsnamn; Voltaren Gel
ATC-kod; M02AA15
Marknadsförings-/informationsåtgärd: Reklamfilm

Ärende: Dnr; R085-16

Dr Rune Lindqvist (RL)./. GSK Healthcare AB (GSKCH) angående marknadsföring av läkemedlet Voltaren Gel i form av en reklamfilm.
Detta beslut skickas både i elektronisk form och med ordinarie post.

Excerpt
Artikel 102 och 104 Läkemedelsindustrins etiska regelverk LER samt åsidosättande av tidigare beslut gällande påståenden om målsökande egenskaper för Voltaren /diklofenak.

Referens ges till besluten
NBL 962/13 (http://www.lif.se/etik/igm-och-nbl/detaljer/?id=1420 )
NBL 964/13 (http://www.lif.se/etik/igm-och-nbl/detaljer/?id=1418)  
samt åsidosättanden och upprepning av  åsidosättande i beslut med referensen
NBL 993/14 (http://www.lif.se/etik/igm-och-nbl/detaljer/?id=1395 )

Anmärkningar
RL:s  anmälan har inkommit till IGMa i form av e-post meddelande. Innehållet i anmälan bifogas detta beslut (bilaga 1).

Anmälan gäller en reklamfilm för produkten Voltaren gel, med Novartis AB som avsändare. Reklamfilmen bifogas detta beslut (bilaga 2).
RL har enligt uppgift tagit del av filmen på TV vid ett flertal tillfällen under senare tid, bland annat på TV 10 kl. 14.20 den 28 april 2016.

RL skriver i sin anmälan (citat);
”Jag vill ifrågasätta att reklamen för Voltaren gel följer gällande regler.

Jag har flera gånger sett filmreklam för preparatet på reklamfinansierade tv-kanaler.

I en filmsnutt smörjer en stiliserad figur in sin rygg med preparatet, Sedan följer en sekvens när små granula passerar en avsevärd distans mellan hud ner till muskelskiktet som förutsätts vara det inflammerade området. En speakerröst förklarar att preparatet söker sig till det inflammerade området

Jag ifrågasätter att det finns evidens för att diklofenak aktivt söker upp inflammationer. Att ett inflammerat område har ökad cirkulation är ju en helt annan sak. Av bilden att döma passerar preparatet flera centimeter genom fettväv ner till den onda muskeln. Finns verkligen evidens för lokal effekt så djupt - till skillnad från allmäneffekt via resorberad substans?”

Speakertexten i reklamfilmen lyder (citerad av IGMa);
”Tidigare i veckan hade min man ont i ryggen, men inte ikväll.
”Nu har jag upptäckt Voltaren gel. Voltaren gel är ett läkemedel med trippel verkan som appliceras direkt där du har ont. Den dras till det inflammerade området där den lindrar smärtan och dämpar inflammationen. Voltaren för Liv i Rörelse.”

Svaromål
GSKCH har i sitt svaromål (bilaga 3) anfört följande;

”Anmälan är sänd till Novartis Sverige AB. Då GlaxoSmithKline Consumer Healthcare (GSKCH) numera har marknadsföringstillståndet för Voltaren Gel kommer GSKHC att svara IGMa och önskar också få IGM´s beslut till nedanstående e-postadress.
En anmälan avseende reklamfilm för Voltaren 11,6 mg/g gel, se bilaga, har kommit till IGMa från Dr Rune Lindqvist. Anmälan avser att Voltaren Gel påvisar målsökande egenskaper.
IGMa ifrågasätter, med hänvisning till anmälan, om reklamfilmen bryter mot artikel 102 och 104 i Läkemedelsindustrins etiska regelverk (LER) samt om den även är ett åsidosättande av tidigare NBL-beslut gällande påståenden om målsökande egenskaper, då filmen ånyo visats på TV 10. Referens till besluten NBL 962/13, 964/13 samt åsidosättande av detta beslut med referensen NBL 993/14.

Absorption
GSKHC repeterar inledningsvis i sitt svaromål RL:s anmärkning (se ovan) och skriver sedan:
”Voltaren 11,6 mg/g gel är formulerad för att penetrera huden och fettlager för att absorberas systemiskt (IGMa:s fetmarkering). Diklofenak är en lipofil substans som tillsammans med dietylamin får en saltliknande sammansättning, vilket gör och molekylen hydrofil och att den därmed kan lösas i gel. Diklofenakdietylamin löses i vatten/alkohol och lipidfasen emulgeras i en vatten/alkohol gel (hydrogel). I ett första steg sker penetrationen genom huden via den vattenlika miljön i huden (cellvätskorna). När gelen sprids ut på huden ackumuleras diklofenak i lipidfasen. Lipidfasen kommer i kontakt med det översta lagret av huden (Stratum Corneum) och diklofenak släpps ut från gelen och penetrerar huden. Penetrationen genom huden går även genom de lipida delarna av huden (membranen).

”Mängden diklofenak som absorberas systemiskt från Voltaren gel står i proportion till det behandlade områdets storlek och beror både på den applicerade totaldosen och hudens fuktighetsgrad. Absorptionen motsvarar ca 6 % av diklofenakdosen vid kutan applicering av 2,5 g Voltaren gel på 500 cm2 hud enligt bestämningen av den totala elimineringen via njurarna, jämfört med Voltaren tabletter” (Citerat ur SPC texten för Voltaren 11,6 mg/g gel).

Efter tidigare påpekanden och anmärkningar från IGM/NBL och Läkemedelsverket gällande användandet av påståendet att ”Voltaren söker sig till det inflammerade området” skickade Novartis in en bibliografisk variationsansökan Typ II (ärende 199005) till Läkemedelsverket den 28 november 2013 för att inkludera denna utökade väsentliga information i SPC.

Novartis erhöll efter diskussioner och korrespondens med läkemedelsverket ett godkännande av nedan nämnda tillägg under avsnitt 5.2 i SPC den 8 april 2014;

5.2 Distribution[1] Koncentrationen av diklofenak har uppmätts i plasma, synovialvävnad och synovialvätska efter kutan administrering av Voltaren gel. Koncentrationen av diklofenak är högre i synovialvätska än i plasma. Denna preferentiella distribution beror på diklofenaks proteinbindningsgrad, distributionsvolym, molekylens svaga syraegenskaper samt förändringar i hemodynamiken i inflammerad vävnad.

Detta tillägg anser GSKCH ger stöd för påståendet att ”Voltaren gel dras till det inflammerade området” och att reklamfilmen därmed inte strider mot artiklarna 102 och 104 LER. GSKHC anser därmed också att reklamfilmen inte kommer i konflikt med tidigare beslut i NBL avseende ärendena 962, 993 och 998.

Ytterligare kommentarer i ärendet
RL har tagit del av GSKHC:s svaromål och inkommit med följande ytterligare synpunkter i ärendet (bilaga 4);
Angående kommentarer till mitt ifrågasättande av den vetenskapliga bakgrunden avseende reklam om Voltaren gel.
Angående absorption.
Svaret ger inget belägg för en direkt penetration av den aktiva substansen till ett område flera centimeter under hudytan utan tvärtom att effekten i muskelvävnaden är avhängig den generellt absorberade mängden aktiv substans som sprids via cirkulationen. Enligt min mening är reklamfilmen vilseledande på den punkten.

Angående distribution
Kommentaren under punkt 5.2 tycker jag är irrelevant då reklamfilmen ger intrycket av att handla om effekt på muskulatur. I kommentaren  anges för övrigt att den ökade effekten i inflammerad vävnad beror på förändrade cirkulationsmönster vilket talar emot att Voltaren Gel ”söker sig till” det inflammerade området. Denna effekt  skall ju ses som en egenhet i kroppsfunktionen och inte som en egenskap i medicinen.

Med anledning av detta har även GSKHC inkommit med ytterligare en slutlig kommentar i ärendet (bilaga 5);
”GSKHC har fått från vårt moderbolag viktig information i detta ärende, som här bifogas. GSKHC tycker att vi på ett tydligt sätt har bemött RL:s synpunkter på hur distribution av diklofenak kan ske in till en inflammerad vävnad och att just den information som här presenteras har resulterat i ett tillägg i SmPC 5.2 under 2014. GSKHC bestrider som tidigare att reklamfilmen skulle stå i konflikt med artiklarna 102 och 104 i LER eller med tidigare NBL ärenden 962, 993 och 998.”

IGMa har tagit del av det bifogade dokumentet från GSKHC:s moderbolag och konstaterar att det redovisar ett antal olika djur- respektive humanstudier av såväl gel som plåster innehållande diklofenak. Dessa studier ingår inte i den gällande SPC:texten för Voltaren gel.
I dokumentet från moderbolaget framförs även;

”The animation in the TVC[2] is developed in consideration of the viewer, and as it is intended for consumers/lay men, the process of dermal absorption and the pharmacokinetics of diclofenac is communicated in a simplified way. For instance; the exact distance between the outer skin layer where the Voltaren Gel is applied and the back muscles shown in the animation is not to be taken literally. The intention was to show that a direct absorption to deeper tissues does in fact take place. This is fully substantiated by the scientific data and has in the case of diclofenac patch also been acknowledged by the MPA.”
 

GSKHC redogör sammanfattningsvis, i dokumentet från moderbolaget, för den vetenskapliga argumentation och de data som legat till grund för Läkemedelsverkets godkännande av SPC-texten i avsnitt 5.2 (proteinbindning, distributionsvolym, diklofenaks surhetsgrad, plasmahalveringstid och förekomst i synovial vätska). Dessutom är diklofenaks starka affinitet till COX-2 receptorer enligt svaromålet en ytterligare bidragande orsak till upptag och retention av substansen i inflammerad vävnad.

GSKHC skriver som en sammanfattning slutligen;
”Therefore the claim ”Dras till det inflammerade området” is fully in line with data and scientifically supported. It has to be considered also, that in a television ad intended for laymen,”preferential distribution” would not make sense to many viewers and therefore it is required to translate a pharmacokinetic concept into a sentence that can be understood and is still scientifically valid. In this case we belive that the wording in the TVC is more than fully backed up by the SmPC.

Bedömning och Beslut
IGMa ska endast bedöma de åtgärder som redan vidtagits av läkemedelsföretag. Den av RL anmärkta filmen har visats i olika TV kanaler under våren 2016 bland annat på TV10 i april.
 
Bakgrund – tidigare NBL-ärenden gällande begreppet ”målsökande egenskaper”Voltaren Gel / Voltaren har tidigare varit föremål för fällande beslut i NBL, efter anmälningar från Läkemedelsverket, gällande begreppet ”målsökande egenskaper”. Då NBL-besluten samt tidpunkter för dessa är av stor betydelse också för detta anmälningsärende refereras dessa ärenden kortfattat i nedanstående tabell.

NBL 962/13
Produkt; Voltaren 23,2 mg/g gel
Anmälare:
Läkemedelsverket
Yttrande avgivet den 3 april 2013
NBL Avgift:
90 000 kr

I en annons (Doktorn nr 4 2012) angavs att ”Gelen tar sig till smärtpunkten och lindrar precis där den behövs, djup ner i leden”. Även påståendet ”tränger snabbt in i huden” anmärktes på.
LV menade att detta kunde få allmänheten att tro att Voltaren Gel har unika målsökande egenskaper som inte hade stöd i SPC.

Fälldes av NBL i strid med artiklarna 102 och 104. Stöd för påståendena saknades i  SPC. Detta var enligt NBL ägnat att ge uppfattningen att gelen har egenskapen att enbart söka upp och påverka kroppen precis där den smärta som ska behandlas finns.
Även påståendet ”tränger snabbt ner i huden” fälldes då det saknades stöd för detta i SPC.

NBL 964/13
Produkt; Voltaren T 25 mg mjuka kapslar
Anmälare;
Läkemedelsverket
Yttrande avgivet den 3 april 2013
NBL Avgift;
90 000 kr

I en reklamfilm för Voltaren T kapslar påstås och visualiseras enligt anmälan från LV ”att läkemedlet riktar sig direkt till smärtpunkten” och därmed förmedlas budskapet att läkemedlet har unika målsökande egenskaper. Enligt anmälan stöds detta ej av SPC-texten samt är ett överdrivet påstående om läkemedlets egenskaper.

NBL menar att påståendet i kombination med visualiseringen är ägnat att ge mottagaren uppfattningen att Voltaren T har egenskapen att enbart söka upp och påverka kroppen precis där den smärta som ska behandlas finns och fäller reklamfilmen då det saknas stöd för påståendet i SPC.
Artiklarna 102 och 104 LER.

Ändring av SPC text enligt svaromål från GSKHC (se ovan)
8 april 2014
Under avsnitt 5.2 Distribution i SPC texten infördes ett tillägg efter beslut av Läkemedelsverket (se texten i fotnoten på sidan 4 samt svaromålet från GSKHC).
Detta tillägg i SPC texten anser GSKCH ger stöd för påståendet att ”Voltaren gel ”dras till det inflammerade området” och att reklamfilmen i det nu aktuellt ärendet därmed inte strider mot artiklarna 102 och 104 LER.

993/14
Produkt: Voltaren
Anmälare:
Läkemedelsverket Yttrande avgivet den 17 juni 2014

NBL avgift;
200 000 kr
Upprepat åsidosättande

På Voltarens hemsida (www.voltaren.se) påstods att ”diklofenak har en målinriktad dubbelverkan som koncentrerar smärtlindrande och antiinflammatoriska egenskaper till de områden där de bäst behövs” vilket enligt LV förmedlar målsökande egenskaper och är en överdrift av läkemedlets egenskaper, som ej är förankrat i SPC.
Även påståendena ”det aktiva innehållsämnet diklofenak tar sig till det ömmande stället där det behövs som mest” och ”diklofenak riktar in sig där du behöver det mest; det inflammerade ställer” förmedlar enligt LV intryck av målsökande egenskaper.

Fälldes och med referens till ärende 964/13 (ovan) då det saknades stöd för målsökande egenskaper i den föreliggande produktresumén. NBL skrev i beslutet;
”i ärendet har inte framkommit något som föranleder en annan bedömning” (än i ärende 964/13 IGMa:s tillägg)
Observera NBL:s beslut är daterat ca 2 månader efter att ändring har skett av SPC text den 8 april 2014.
Artiklarna 102 och 104.3.
 

Mot bakgrund av ovan sammanfattade äldre NBL-ärenden och med hänsyn till fakta i den aktuella anmälan av reklamfilmen från RL blir IGMa:s beslut  i ärendet baserat på nedanstående två frågeställningar;

1. Innehåller även denna reklamfilm påståenden och visualisering som förmedlar målsökande egenskaper hos Voltaren Gel, så som RL påpekat i sin anmälan?
2. Har SPC texten den 8 april 2014 ändrats på sådant sätt att de tidigare bedömningarna gällande målsökande egenskaper nu bör bli annorlunda än vid de tidigare tillfällen då produkten fällts av NBL för brott mot artiklarna 102 och 104 (se tabellen ovan)? Det vill säga finns det nytt stöd i gällande SPC text för att påstå att produkten har målsökande egenskaper?

RL skriver i sin anmälan att ” en sekvens av filmen visar när små granula passerar en avsevärd distans mellan hud ner till muskelskiktet som förutsätts vara det inflammerade området En speakerröst förklarar att preparatet söker sig till det inflammerade området.

Jag ifrågasätter att det finns evidens för att diklofenak aktivt söker upp inflammationer.

Speakertexten lyder; ”Den (=gelen/IGMa:s tillägg) dras till det inflammerade området där den lindrar smärtan och dämpar inflammationen.” (IGMa fetmarkering)

IGMa:s bedömning av filmens illustration av hur små granula transporteras från hudytan och ner till den röda och inflammerade muskeln i kombination med att speakerrösten säger ”Den dras till det inflammerade området…där den lindrar … och dämpar” både visualiserar och påstår att produkten har målsökande egenskaper.
IGMa delar därmed RL:s synpunkt att filmen visar hur diklofenak aktivt söker upp inflammationer genom att tränga in i huden och fram till det inflammerade området.
IGMa:s bedömning är att detta är ytterligare en marknadsföringsåtgärd som kommunicerar ”målsökande egenskaper av diklofenak” liknande de tidigare av NBL fällda ärendena.

Beträffande den ändring i SPC-texten som godkändes av Läkemedelsverket den 8 april 2014 noterar IGMa att den SPC text som gällde när NBL i ärende 993/14 den 17 juni 2014 fällde Voltaren för användning av begreppet målsökande egenskaper på sin hemsida är densamma som företaget idag menar talar för att produkten skulle ha sådana egenskaper.
NBL har därför i princip redan vid sin prövning i juni 2014 bedömt att SPC texten som företaget nu åter anför som stöd för att produkten skulle ha målsökande egenskaper inte utgör ett stöd för detta.

Beträffande SPC texten i övrigt skriver GSKHC i sitt svaromål ”att gelen penetrerar hud och fettlager ”för att absorberas systemiskt, det vill säga ge en systemeffekt” och alltså inte en lokal effekt.
I svaromålet beskriver GSKHC de kemiska egenskaper hos saltet diklofenakdietylamin, som har betydelse för gelens penetration genom huden. Detta är inte en beskrivning ur SPC:texten och saknar därmed relevans för ärendets bedömning. Enligt SPC:texten absorberas 6 % av diklofenakdosen systemiskt. Utöver detta saknas dokumentation för lokal effekt i SPC-texten.
Avsnittet i SPC-texten om distribution av diklofenak till synovialvätska och synovialvävnad i hand- och knäleder är inte heller liktydigt med en generell dokumentation av lokal effekt, t ex på inflammation i ryggens muskulatur, vilket reklamfilmen visar. Detta tillägg har inte heller accepterats som dokumentation för målsökande egenskaper i NBL:s ärende 998/14.
IGMa:s bedömning är därför att SPC texten inte heller idag ger stöd för att produkten skulle ha målsökande egenskaper, trots den ändring som gjorts i SPC-texten i april 2014.

IGMa:s sammantagna bedömning av frågeställningarna 1 och 2 ovan leder till slutsatsen att reklamfilmen i enlighet med RL:s anmälan strider mot artiklarna 102 och 104 i LER samt att reklamfilmen även är ett åsidosättande av två tidigare beslut i NBL.
 

GlaxoSmithKline Health Care har därmed handlat i strid med god branschsed på läkemedelsinformationens område samt gjort sig skyldiga till åsidosättanden av tidigare fattade beslut i NBL

IGMa anser att avsteget får hänföras till avgiftskategori mycket allvarlig förseelse och då det dessutom är fråga om åsidosättande av tidigare NBL beslut fastställes IGM-avgiften till 400 000 kr (faktura från LIF:s Service AB skickas senare).

GlaxoSmithKline Health Care AB uppmanas att framdeles vid utformningen av sin marknadsföring beakta vad IGMa ovan anfört och med undertecknande av bifogad blankett bekräfta att man inte avser att upprepa den påtalade åtgärden.

Besvärsanvisning

Enligt §36 i nuvarande stadgar för IGM och NBL kan beslutet överklagas till NBL (NBL:s sekretariat c/o Advokatfirman DLA Nordic, Box 7315, 103 90 Stockholm) inom tre veckor från beslutets dag.
 

Med vänlig Hälsning
Läkemedelsindustrins informationsgranskningsman (IGM Allmänhet)

Lars Rönnbäck